Patologi

Pompes sygdom er en progressiv, multisystemisk, invaliderende og potentielt dødelig neuromuskulær lidelse, der tilhører gruppen af lysosomale aflejringssygdomme.

Den blev først beskrevet i 1932 af den hollandske patolog Joannes C. Pompe, som rapporterede et tilfælde med et 7 måneder gammelt spædbarn, som døde af idiopatisk hjertehypertrofi Pompe JC. Over idiopathische hypertrofie van het hart. Ned Tijdschr Geneeskd 1932; 76:304-311. . Dette spædbarn fik konstateret massiv glykogenophobning i mange væv, men overvejende i skelet- og hjertemuskulaturen. I 1963 blev sygdommen knyttet til en arvelig mangel på det lysosomale enzym sur alfa-glukosidase ( acid alpha-glucosidase, GAA Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. ), der er ansvarligt for nedbrydningen af glykogen til glukose. Resultatet er intra-lysosomal ophobning af glykogen, primært i muskelceller, hvilket fører til progressivt tab af muskelfunktion.

Patogenese

Genetisk grundlag

Genet på kromosom 17 (17q25.2-q25.3) koder for produktionen af enzymet sur alfa-glukosidase (GAA), som er ansvarligt for nedbrydningen af glykogen til glukose i lysosomer Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID.
--- Pittis MG, Filocamo M. Molecular genetics of late onset glycogen storage disease II in Italy. Acta Myol. 2007;26(1):67-71.
. Mutationer i dette gen forårsager markant mangel på eller totalt fravær af GAA-enzymaktivitet, hvilket medfører intra-lysosomal ophobning af glykogen, primært i muskelceller Pittis MG, Filocamo M. Molecular genetics of late onset glycogen storage disease II in Italy. Acta Myol. 2007;26(1):67-71. .

Celle- og vævsskader

Vedvarende ophobning af glykogen får lysosomer til at svulme op og briste, hvilket medfører celleskader. Dette fører til progressiv degeneration af skeletale og respiratoriske muskler (sammen med hjertemusklen, primært hos spædbørn), hvilket i sidste ende medfører funktionstab Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. --- Muller-Felber W, Horvath R, Gempel K, Podskarbi T, Shin Y, Pongratz D, et al. Late onset Pompe disease: clinical and neurophysiological spectrum of 38 patients including long-term follow-up in 18 patients. Neuromuscul Disord. 2007.17;698-706.

Billedet viser glykogenophobning og deraf følgende muskelpatologi, som ofte forekommer før kliniske tegn eller symptomer:

Elektronmikroskopi af skelet muskelcelle fra patient med Pompes sygdom

Elektronmikrografi Pompe

Elektronmikroskopi af skelet muskelcelle fra patient med Pompes sygdom. Ophobningen af glykogen vil efterhånden få lysosomer til at vokse og ødelægge cellens andre organeller (se pile). Selvom der stadig kan være sunde myofibriller til stede tidligt i sygdomsforløbet, vil myofibrillerne være næsten helt ødelagt af glykogen ved fremskreden Pompes sygdom, hvilket i sidste ende forringer muskelfunktionen. Tilpasset af Sanofi Genzyme fra Thurberg et al., 2006 Thurberg BL, Lynch Maloney C, Vaccaro C, Afonso K, Tsai AC, Bossen E, Kishnani PS, O'Callaghan M. Characterization of pre- and post-treatment pathology after enzyme replacement therapy for Pompe disease. Lab Invest. 2006;86(12):1208-20. .

Ophobningen af glykogen ved Pompes sygdom forårsager IKKE abnormiteter i glukosestofskiftet såsom hypoglykæmi, fordi glykogen aflejret i lysosomer ikke er en del af glukoneogenesen.

Enkel patologi, variabel sygdomsprogression

Variabilitet i enzymniveau

Selvom GAA-aktiviteten ved Pompes sygdom altid er lavere end normalt, varierer restaktiviteten blandt patienter og patientpopulationer:

  • Spædbørn med Pompes sygdom har i reglen mindre end 1 % af den normale gennemsnitlige GAA-aktivitet van der Ploeg AT, Reuser AJ. Pompe’s disease. Lancet. 2008;372(9646):1342-53. .
  • Børn og voksne med Pompes sygdom kan udvise rest-GAA-aktivitet er på 1−30 % af normale gennemsnitsniveauer van der Ploeg AT, Reuser AJ. Pompe’s disease. Lancet. 2008;372(9646):1342-53.

Generelt er der ringe korrelation mellem rest-GAA-aktivitet og kliniske manifestationer hos børn og voksne. Spædbørn er altid svært afficeret af sygdommen.

Sygdomsforløb

Patienter med klassisk infantil Pompes sygdom har som regel et næsten fuldstændigt fravær af GAA-enzymaktivitet med markant kardiomegali og hurtig glykogenophobning i skeletmuskulaturen Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. . I denne patientpopulation er sygdommen som regel dødelig inden for det første leveår uden behandling Kishnani PS, Howell RR. Pompe disease in infants and children. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S35-S43. .

Hos børn og voksne udvikler sygdommen sig generelt med en langsommere hastighed end hos spædbørn, ligesom der kun er ringe eller ingen affektion af hjertet. Pompes sygdom er imidlertid altid progressiv og forbundet med signifikant morbiditet og/eller præmatur mortalitet Hagemans ML, Winkel LP, Van Doorn PA, et al. Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe’s disease in 54 Dutch patients. Brain 2005; 128:671-7. --- Wokke J, Escolar D, Pestronk A, Jaffe K, Carter G, van den Berg L, et al. Clinical features of late-onset Pompe disease: A prospective cohort study. Muscle Nerve 2008;38:1236-45. --- Gungor D, de Vries JM, Hop WC, et al. Survival and associated factors in 268 adults with Pompe disease prior to treatment with enzyme replacement therapy. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 34 .